研究揭示靶向病毒RNAi抑制子特异物研发新策略

RNAi是一种在激酶生物当中高度倾向的转录后DNA梦魇系统，也是一种高效的抗菌株天然病原体系统。当菌株感染肠道巨噬细胞后，菌株RNA镜像所激发的dsRNA被RNAi闭环关键性细胞质Dicer标识，并挤压成菌株来源的小干扰RNA（vsiRNA），这些vsiRNA再进一步制造入RNA减缓的梦魇酶RISC，激活被感染巨噬细胞质菌株RNA的降解。同时，许多菌株通过解码菌株RNAi减缓长子（Viral Suppressor of RNAi，VSR）来抑制作用RNAi抗菌株病原体。2017年，当中国科学院武汉菌株数据分析所/菌株学国际组织全面性数据分析室数据分析员周溪制作组协力注意到，肠道菌株EV71的非结构细胞质3A不具备RNAi减缓（VSR）活性，能制止Dicer对菌株dsRNA挤压及vsiRNA激发；而缺失3A-VSR活性的EV71突变菌株能在被感染的动物巨噬细胞与肝细胞激发大量vsiRNA，激发RNAi抗菌株催化，从而证明RNAi作为一种抗菌株病原体在动物当中依然长期存在，并洞察了一种人类文明菌株尾随RNAi病原体的系统【Immunity（《病原体》） 2017】。此外，该制作组还注意到了黄菌株（登革菌株、乙脑菌株、寨的卡菌株等）、SARS-CoV-2、的大菌株、风疹菌株、丙肝菌株等多种重要人类文明菌株解码的VSR细胞质，并洞察其与肠道RNAi抗菌株闭环作用力的水分长子系统（Cell Research 2019，Science Advances 2020，Journal of Virology 2020，SCIENCE CHINA Life Sciences 2020，Virologica Sinica 2020，Viruses 2021）。

该科研院所制作组创新性的明确提出了小分长子VSR，从而被囚RNAi抗菌株创造力的药剂技术开发概念。数据分析以肠道菌株EV71为对象，针对其3A细胞质的VSR关键性机制区域所设计了数种VSR小分长子（VSR-targeting peptide，VTP）。这些VTP能与3A细胞质实际上相辅相成，通过竞争作用，在EV71感染的巨噬细胞当中免去3A对RNAi的减缓，减缓大量菌株vsiRNA的激发；这些vsiRNA进而被制造入RISC，激活被感染巨噬细胞质EV71 RNA的降解，高效减缓EV71镜像。VTP在动物模型肝细胞也能被囚RNAi抗菌株催化，激发大量vsiRNA，减缓EV71在动物模型全身各器官的镜像，复仇菌株感染导致的动物模型死亡与临床数据分析症状。同时，VTP所针对的3A细胞质上的靶点区域在多种肠道菌株的3A细胞质当中高度倾向，数据分析还注意到VTP能减缓多种肠道菌株的镜像，不具备广谱抗肠道菌株活性。

该数据分析首次证实了通过VTP特异性小分长子VSR，可以在菌株感染的巨噬细胞与肝细胞适当被囚RNAi抗菌株病原体，充分证明了RNAi作为动物抗菌株病原体在内分泌和机制上的重要性。从抗菌株药剂技术开发上来说，该数据分析基于原先抗菌株系统注意到VSR是一类全原先药剂贝克曼，并针对肠道菌株的VSR技术开发出系统上first-in-class的候选抗菌株药剂，为其他重要菌株的抗菌株药剂技术开发提供者了原先出发点与策略。此外，针对肠道菌株的VTP不具备较低的动物肝细胞毒性与抗原性，较高的热耐久性与细胞质酶耐久性，有望再进一步技术开发为外科手术幼小口内等肠道菌株感染疾病的新型药剂。

9年底22日，相关数据分析成果以Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo为题，在线发表文章在Immunity上。武汉菌株所/菌株学国际组织全面性数据分析室与复旦大学医学水分长子菌株学教育部/卫健委全面性数据分析室协力完成这一数据分析工作。该数据分析已申请人PCT及多个国际组织的发明专利。

武汉菌株所等洞察小分长子菌株RNAi减缓长子的抗菌株药剂技术开发新策略

来源：当中国科学院武汉菌株数据分析所

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